Effects of alpha lipoic acid and pirfenidone on liver cells antioxidant modulation against oxidative damage
DOI: http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014001200009
José Macias-Barragan1,a, Alessandra Caligiuri2,a, Jesús García-Banuelos3,a, Maurizio Parola4,a, Massimo Pinzani MD5,a, Juan Armendariz-Borunda3,a
1 Departamento de Ciencias Naturales y Exactas, CU Valles, Universidad de Guadalajara, México. 2 Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze, Florencia, Italia. 3 Instituto de Biología Molecular y Genómica, CUCS, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México. 4 Dipartimento di Medicina e Oncologia Sperimentale, Università di Torino. Torino, Italia. 5 Institute for Liver and Digestive Health, University College London, Royal Free Hospital Campus London, United Kingdom.a PhD.
Abstract
Background: Liver fibrogenic processes are related to cellular redox state. Glutathione (GSH) is the major cellular antioxidant. GSH induced activation could be related to antifibrogenic effects.
Aim: To explore the association between the antifibrogenic effect and pro-antioxidant mechanisms of alpha-lipoic acid (ALA) and pirfenidone (PFD).
Material and Methods: HepG2 cells and primary HSC cultures were exposed to menadione 0.1 μM (MEN) as oxidative stress inducer and treated to ALA (5 mM) or PFD (10 μM, 100 μM y 1000 μM).
Results: In HSC, PFD decreased cell proliferation and the expression of COL1A1, TGF-β1, TIMP1, IL6, TNFα and MCP1 induced by MEN. Furthermore it was confirmed that ALA and PFD activate diverse antioxidants mediators, however MEN decreases this response. Then, MEN, ALA and PFD induce an antioxidant response, the first one as a response to injury and the latter two as pro-antioxidant inducers. Therefore, when cells are exposed to oxidative stress, endogenous systems activate a battery of mediators that increase the antioxidant potential. When these cells are treated with ALA and PFD, de novo formation of protective genes decreases since previous elicited protection induced in response to injury, enhance ALA and PFD effects.
Conclusion: Regardless of the route of action, ALA and PFD induce the biosynthesis of antioxidants mediators which is associated with modulation of fibrogenic processes.
Key words: Fibrosis; Glutathione Hepatic stellate cells; Pirfenidone; Thioctic acid.
Resumen
Antecedentes: Los procesos fibrogénicos hepáticos están relacionados con el estado redox celular. El glutatión (GSH) es el principal antioxidante celular. La activación inducida por el GSH podría estar relacionada con los efectos antifibrogénicos.
Objetivo: Explorar la asociación entre el efecto antifibrogénico y los mecanismos pro-antioxidantes del ácido alfa-lipoico (ALA) y la pirfenidona (PFD).
Material y métodos: Se expusieron células HepG2 y cultivos primarios de CEH a menadiona 0,1 μM (MEN) como inductor de estrés oxidativo y se trataron con ALA (5 mM) o PFD (10 μM, 100 μM y 1000 μM).
Resultados: En HSC, PFD disminuyó la proliferación celular y la expresión de COL1A1, TGF-β1, TIMP1, IL6, TNFα y MCP1 inducida por MEN. Además se confirmó que ALA y PFD activan diversos mediadores antioxidantes, sin embargo MEN disminuye esta respuesta. Entonces, MEN, ALA y PFD inducen una respuesta antioxidante, el primero como respuesta a la lesión y los dos últimos como inductores pro-antioxidantes. Por tanto, cuando las células están expuestas a estrés oxidativo, los sistemas endógenos activan una batería de mediadores que aumentan el potencial antioxidante. Cuando estas células se tratan con ALA y PFD, la formación de novo de genes protectores disminuye, ya que la protección elicitada previamente, inducida en respuesta a la lesión, potencia los efectos de ALA y PFD.
Conclusiones: Independientemente de la vía de acción, ALA y PFD inducen la biosíntesis de mediadores antioxidantes que se asocia a la modulación de los procesos fibrogénicos.
Palabras clave: Ácido tióctico; Fibrosis; Glutatión; Células estrelladas hepáticas; Pirfenidona.