Supercritical extract of yarrow (Achillea millefolium) as a potential nutritional supplement in the treatment of pancreatic cancer and metabolic disorders.
Lamia Mouhid Alachbili
Universidad autónoma de Madrid facultad de ciencias departamento de química física aplicada instituto madrileño de estudios avanzados en alimentación
Resumen
Pese a que en las últimas décadas se han logrado relevantes avances en el abordaje y tratamiento del cáncer, el adenocarcinoma pancreático sigue siendo uno de los más agresivos y mortíferos. Los riesgos asociados a su aparición están relacionados, principalmente, con el tabaquismo y la alimentación. La obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico, dependientes de los hábitos alimentarios, son los escenarios más favorables para su desarrollo. A ello se añade una baja eficiencia de los tratamientos ya que se suele detectar en estadios avanzados de la enfermedad, de modo que resulta esencial desarrollar nuevos agentes antitumorales que mejoren la prognosis y supervivencia de los pacientes.
En este sentido, en los últimos años, la búsqueda de nuevas moléculas bioactivas presentes en las plantas ha permitido identificar nuevos agentes antitumorales para ser administrados como suplementos nutricionales o como coadyuvantes para potenciar el efecto del quimioterapéutico de primera línea.
El en presente trabajo se compara la actividad antitumoral de extractos a partir de plantas de la familia Asteraceae (milenrama y caléndula) y de la familia de las Lamiaceae (melisa y mejorana) obtenidos mediante tecnologías de bajo impacto ambiental y coste económico moderado, como son la extracción mediante CO2 supercrítico (SFE) y la extracción con ultrasonidos (UAE).
El objetivo principal es seleccionar el extracto más eficaz para estudiar su posible aplicación clínica, determinando su combinación con fármacos antitumorales empleados actualmente en el tratamiento del cáncer de páncreas, así como las bases moleculares de su mecanismo de acción.
Tras el cribado de todos los extractos de las cuatro plantas, milenrama SFE resulta el extracto más activo. Presenta actividad antitumoral in vitro en modelos de cáncer de páncreas, induciendo muerte celular por apoptosis y activación de caspasas 3/7. Su efecto citotóxico y antiproliferativo se mantiene y se potencia sinérgicamente con el 5‐fluororacilo, un quimioterapéutico empleado en la clínica. Además, es capaz de reducir el poder invasivo y el poder de crecimiento en un medio libre de anclaje de las células de cáncer de páncreas. In vivo, la administración de milenrama SFE ha reducido el crecimiento y tamaño de xenografías subcutáneas de tumor de páncreas humano.
Además, una aproximación genómica ha identificado SREBF1 (Sterol Regulatory Element‐Binding Protein 1) como una de las principales dianas de milenrama SFE. SREBF1 es un factor transcripcional clave en la síntesis de ácidos grasos y colesterol. A su vez, sus dianas FASN (Fatty Acid Synthase) y SCD (Stearoyl‐CoA Desaturase‐1), también ven reducidas su expresión en presencia del extracto. En el contexto de cáncer de páncreas, estos enzimas se encuentran sobre‐expresados, además de asociarse a peor pronóstico, de modo que SERPB1 es considerado como una diana terapéutica potencial.
Por otra parte, numerosos estudios relacionan la obesidad con un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de páncreas, además de ser una condición que conlleva un peor pronóstico de evolución de la enfermedad. Por ello, y dado el efecto del extracto de milenrama SFE en la disminución de la expresión de SREBP1 y sus dianas FASN y SCD en el contexto tumoral, se evalúa el posible efecto terapéutico del extracto en un modelo animal de obesidad y prediabetes obtenido mediante dieta grasa. Los resultados demuestran que milenrama SFE mejora la resistencia a la insulina. Además, la expresión de GLUT4, un transportador de glucosa, se ve incrementado en tejido adiposo, lo cual podría explicar la mejora en la homeostasia de la glucosa que se observa. Finalmente, los niveles de colesterol se ven mejorados en los animales tratados con milenrama SFE.
Así, el extracto de milenrama SFE podría desarrollarse como un complemento nutricional en la terapia antitumoral en cáncer pancreático, además de ser empleado para mejorar alteraciones metabólicas.
Abstract
Despite the relevant advances in cancer approaches and treatments, pancreatic adenocarcinoma remains one of the most aggressive and mortal cancers. The main associated risk factors are related with smoking and nutrition. Obesity, diabetes and metabolic syndrome, highly depending on nutritional habits, are favorable scenarios for its apparition. In addition, as it is usually found at an advanced stage, the treatment efficiency and response rates use to be low.
In this context, in the last years, the increased inquires and descriptions of new bioactive molecules from plants has allowed the identification of new antitumoral agents which could be administrated as nutritional supplements or as coadjuvants to potentiate the effect of current chemo chemicals.
In this study, the antitumoral activity of plant‐derived extracts are compared. The extracts from Asteraceae family (yarrow and marigold) and from Lamiaceae family (balm and marjoram) were obtained by using green technologies and a moderate economic cost, as the Supercritical Fluid Extraction (SFE) and the Ultrasound Assisted Extraction (UAE). The objective is to find the more effective cytotoxic extract and deepen in its efficacy in combination with currently antitumoral drugs used for the treatment of pancreatic cancer, as well as in determining its molecular mechanism of action in this model.
The screening of the extracts from the four plants has shown that yarrow SFE is the most active one, with cytotoxic and antiproliferative effects. Yarrow SFE induces in a pancreatic cancer model cell death through apoptosis and caspase 3/7 cleavage. Its antitumoral effect synergizes with 5‐fluororacil, a chemochemical used for treating pancreatic cancer in clinics. In addition, yarrow SFE diminished invasion and tridimensional colony cell growth of pancreatic cancer cells. In vivo, the administration of this extract has shown a reduced growth and size of human pancreatic tumor in xenografts models.
Moreover, a genomic approach has identified SREBF1 (Sterol Regulatory Element‐Binding Protein 1) as the principal target of yarrow SFE. SREBF1 is an essential transcriptional factor for lipogenic genes regulation (fatty acid and cholesterol synthesis). In turn, its targets FASN (Fatty Acid Synthase) and SCD (Stearoyl‐CoA Desaturase‐1) had also seen their expression reduced when applying the extract. In pancreatic cancer context, these enzymes are over expressed and associated with a worst prognostic, so that SREBP1 is considered a potential therapeutic target to treat this cancer.
On the other hand, several studies have linked obesity with an increased risk to develop pancreatic cancer, as well as obesity worsen the prognosis and patient’s evolution. Thereby, and because of yarrow SFE effect on the diminution of SREBF1 expression and its targets FASN and SCD in a tumoral context, its possible therapeutic effect of has been studied in an obese and prediabetic model obtained by high fat diet. The results have shown that yarrow SFE diminish insulin resistance in obese animals. In addition, the expression of GLUT4, a glucose transporter, is more expressed in the adipose tissue of obese animals which had received the extract, what could explain the improvement on the glucose homeostasis observed. Finally, the cholesterol levels were lower for those obese animals treated with yarrow SFE, compared with the non‐treated ones.
These results suggest that yarrow SFE could be proposed as a nutritional supplement in antitumoral therapies against pancreatic cancer, but also to improve metabolic alterations.