EFFECTS OF POLICOSANOL IN ELDERLY PEOPLE WITH TYPE II HYPERCHOLESTEROLAEMIA
Lic. Julio César Fernández Travieso
Centro de Productos Naturales, Centro Nacional de Investigaciones Científicas, Ciudad de La Habana, Cuba
TRABAJO PRESENTADO EN OPCION AL GRADO DE DOCTOR EN CIENCIAS FARMACEUTICAS
Las enfermedades coronarias, cerebrovasculares y arteriales periféricas constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en los ancianos. Teniendo en cuenta la etiología aterosclerótica de estas enfermedades, toda política de prevención de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los ancianos, y por ende, de la mejoría de su calidad de vida, lleva implícito el control de los factores de riesgo de la aterosclerosis, dentro de los cuales la hipercolesterolemia (HC), la hipertensión arterial y el tabaquismo constituyen los más importantes. Por tal razón, los Lineamientos de Expertos incluyen el manejo de la dislipidemia en la ancianidad, si bien se enfatiza en el papel de la dieta, ya que en estos casos el uso de drogas hipolipemiantes ha sido muy discutido debido a que tienden a incrementar la probabilidad de aparición de experiencias adversas. Por estas razones, la selección de un agente hipolipemiante que no sólo sea efectivo y seguro, sino que no presente interacciones adversas con otras drogas es un hecho de importancia clínica para el manejo de la HC en el anciano. Por ello, no se recomienda el uso de resinas o del ácido nicotínico y sus derivados, y las estatinas y los fibratos se indican con precaución por la probabilidad de incrementos de la frecuencia de miopatías, colelitiasis y de los niveles séricos de transaminasas. Una opción terapéutica que podría adecuarse a las características de los ancianos con hipercolesterolemia es el policosanol, mezcla de alcoholes alifáticos primarios purificada de la cera de la caña de azúcar (Saccharum officinarum, L.), que ejerce efectos hipocolesterolemizantes en voluntarios sanos, pacientes con HC tipo II y en la dislipidemia asociada a la diabetes, con un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad a corto y largo plazo, por lo que el objetivo fundamental de este trabajo consistió en demostrar la relación riesgo-beneficio del tratamiento con policosanol en ancianos con hipercolesterolemia.
En el presente trabajo se muestra un conjunto de 12 estudios clínicos que incluyeron un total de 3163 ancianos de ambos sexos y edades entre 60 y 80 años. Los estudios fueron prospectivos, 11 de ellos aleatorizados, a doble ciegas, con grupos paralelos que recibieron placebo u otra droga de referencia a sus dosis de partida (simvastatina, pravastastatina, fluvastatina, lovastatina y bezafibrato), mientras que uno fue abierto y no controlado. Nueve de ellos se realizaron en Cuba, dos en Argentina y uno en Rusia. Dentro de los estudios controlados con placebo se incluyo uno de prevención de 3 años de duración. Las dosis de policosanol utilizadas se corresponden con su rango posológico aprobado (5-20 mg/d) y se emplearon 2 esquemas de administración: dosis fijas y dosis incrementadas a plazos fijos, mientras que en un sólo estudio se incrementó la dosis en función de la respuesta. Todos los datos se analizaron según el Método de Intención de Tratar. El perfil de eficacia a corto y largo plazo del policosanol se caracterizó por el descenso significativo de los niveles de LDL-C, colesterol y de los cocientes LDL-C/HDL-C y CT/HDL-C, conjuntamente con incrementos significativos de las HDL-C, mientras los efectos sobre los triglicéridos fueron modestos. La eficacia mostró relación con la dosis y el tiempo de tratamiento y resultó similar a la mostrada por las estatinas, con ventajas respecto al incremento de los niveles de HDL-C y superior a la mostrada por el bezafibrato. El policosanol incrementó la capacidad cardiovascular en ancianos con alto riesgo y mostró efectos pleiotrópicos más favorables que las estatinas de referencia, ya que fue más efectivo en inhibir la agregación plaquetaria, en reducir los niveles de endotelémia, y en inhibir la susceptibilidad de las LDL a la peroxidación lipídica. Presentó un perfil de seguridad y tolerabilidad mejor que el de las restantes drogas hipolipemiantes utilizadas, no detectándose experiencias adversas asociadas a su uso, así como no afectó negativamente los niveles de transaminasas, a diferencia de las drogas hipolipemiantes. El tratamiento con policosanol durante 6 y 12 meses mostró que la frecuencia de experiencias adversas severas (EAS) de origen vascular y de las producidas por cualquier causa fue significativamente menor que en los que recibieron placebo, tanto en casos con o sin antecedentes de enfermedad coronaria, pero con alto riesgo. El estudio de prevención reveló que el policosanol durante 3 años redujo significativamente el riesgo a padecer EAS por cualquier causa, los de etiología vascular, los EAS cardiovasculares, los EAS coronarias y la mortalidad total, mostrando también una reducción de las EAS cerebrovasculares y de los episodios de angina e infarto respecto al placebo, lo que refleja el favorable impacto clínico del tratamiento a largo plazo en los ancianos, demostrándose el beneficio de su uso y ninguna evidencia de riesgo asociada al tratamiento en esta población.
El análisis conjunto de estos resultados permitió solicitar al CECMED y así fue aprobado en diciembre del 2002 el uso profiláctico del policosanol en ancianos para la prevención de la mortalidad y morbilidad coronaria y la mejoría de la calidad de vida en función de la disminución del riesgo a padecer EAS de etiología vascular e incluso disminuir la mortalidad total.
La tesis consta en su primera parte de una Síntesis que refleja un resumen de su contenido, un Indice que funge como tabla del contenido de la tesis, una Introducción, que expone los antecedentes y la justificación de la realización del presente trabajo, su hipótesis, su aplicación y trascendencia y sustenta su originalidad científica.
A continuación se expone la Revisión Bibliográfica en la cual se hace un análisis crítico y actualizado de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los ancianos, con énfasis en aquéllas de etiología aterosclerótica y en especial de la enfermedad coronaria y de sus factores de riesgo, cuyo adecuado control es la base de las políticas de prevención de los Lineamientos de Expertos y las características especiales del manejo de la HC en esta población; de las principales características de las drogas hipolipemiantes y sus efectos pleiotrópicos, así como del policosanol y su ubicación en el contexto del manejo de la HC. Posteriormente, en los Materiales y Métodos se explican y resumen las metodologías utilizadas en los diferentes ensayos, mientras que en los Resultados, los estudios se presentan de acuerdo a su diseño, en cada caso se presenta brevemente la justificación y el objetivo de cada uno y se exponen los resultados, auxiliados por 64 tablas y 3 figuras. La Discusión analiza críticamente los resultados por tipo de estudios y respecto a la literatura, insistiendo en el lugar del tratamiento en esta población en comparación con otras drogas de similar área terapéutica. Por ultimo, se exponen las Conclusiones y Recomendaciones y se relacionan las 333 referencias bibliográficas.
El análisis de la aplicación y trascendencia de los estudios que conforman esta tesis revela que éstos se enmarcan en una línea de investigación priorizada en nuestro país, teniendo en cuenta que la atención al anciano es un aspecto primordial dentro de la política de salud y del incremento de la expectativa y calidad de vida de la población cubana; que la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica se encuentran entre las primeras causas de morbilidad y mortalidad en nuestro país; y que el desarrollo de los estudios que demuestren la eficacia, seguridad y tolerabilidad de un medicamento nacional que contribuya al manejo y/o prevención de las enfermedades crónicas no transmisibles no sólo revela una utilidad social, sino que es una vía de contribuir al desarrollo económico sostenible del país.
La originalidad científica del tema se sustenta no solo por el hecho de que el policosanol es el primer medicamento de uso crónico desarrollado en nuestro país, sino que es la primera mezcla de alcoholes de alto peso molecular registrada y utilizada para el tratamiento de la HC a nivel internacional, lo que se evidencia en que los registros concedidos lo consideran como medicamento. Por ello, la estrategia de desarrollar los estudios clínicos que sustentan su eficacia, seguridad y tolerabilidad ha resultado totalmente original, demostrándose que el tratamiento es efectivo, seguro y bien tolerado en una población especial cuya condición de riesgo la identifica como tributaria de la terapia. Si a ello se añade que los datos de los efectos de las drogas hipolipemiantes en ancianos resultan relativamente limitados a nivel internacional, se refuerza su originalidad científica.
Los resultados de la tesis han sido avalados por 10 publicaciones: 8 de ellas en revistas internacionales de impacto, así como a través de 11 trabajos presentados en 8 eventos científicos de trascendencia internacional.
WORK PRESENTED AS AN OPTION FOR THE DEGREE OF DOCTOR IN PHARMACEUTICAL SCIENCES
Coronary, cerebrovascular and peripheral arterial diseases are the main cause of morbidity and mortality in the elderly. Given the atherosclerotic aetiology of these diseases, any policy to prevent the main causes of morbidity and mortality in the elderly, and thus to improve their quality of life, implies the control of atherosclerosis risk factors, of which hypercholesterolemia (HC), arterial hypertension and smoking are the most important. For this reason, the Expert Guidelines include the management of dyslipidaemia in the elderly, although the role of diet is emphasised, as the use of lipid-lowering drugs in these cases has been much debated because they tend to increase the likelihood of adverse experiences. For these reasons, the selection of a lipid-lowering agent that is not only effective and safe, but does not present adverse drug interactions is of clinical importance in the management of CH in the elderly. Therefore, the use of resins or nicotinic acid and its derivatives is not recommended, and statins and fibrates are indicated with caution because of the likelihood of increased frequency of myopathies, cholelithiasis and serum transaminase levels. One therapeutic option that may suit the characteristics of the elderly with hypercholesterolaemia is policosanol, a mixture of primary aliphatic alcohols purified from sugar cane wax (Saccharum officinarum, L. ), which exerts cholesterol-lowering effects in healthy volunteers, patients with type II CHD and in dyslipidaemia associated with diabetes, with an excellent short- and long-term safety and tolerability profile. Therefore, the main objective of this study was to demonstrate the risk-benefit ratio of policosanol treatment in elderly people with hypercholesterolaemia.
This paper presents a set of 12 clinical studies involving a total of 3163 elderly men and women aged 60-80 years. The studies were prospective, 11 of them randomised, double-blind, with parallel groups receiving placebo or another reference drug at their starting doses (simvastatin, pravastatin, fluvastatin, lovastatin and bezafibrate), while one was open-label and uncontrolled. Nine of them were conducted in Cuba, two in Argentina and one in Russia. The placebo-controlled studies included a 3-year prevention study. The doses of policosanol used corresponded to its approved dosing range (5-20 mg/d) and two administration schedules were used: fixed doses and escalating doses at fixed time points, while in only one study was the dose increased according to response. All data were analysed according to the Intention to Treat Method. The short- and long-term efficacy profile of policosanol was characterised by significant decreases in LDL-C, cholesterol and LDL-C/HDL-C and TC/HDL-C ratios, together with significant increases in HDL-C, while effects on triglycerides were modest. Efficacy was dose- and time-related and was similar to that shown by statins, with advantages in increasing HDL-C levels and superior to that shown by bezafibrate. Policosanol increased cardiovascular fitness in high-risk elderly and showed more favourable pleiotropic effects than the reference statins, as it was more effective in inhibiting platelet aggregation, in reducing levels of endothelemia, and in inhibiting the susceptibility of LDL to lipid peroxidation. It had a better safety and tolerability profile than the other lipid-lowering drugs used, with no adverse experiences associated with its use, and did not adversely affect transaminase levels, unlike lipid-lowering drugs. Treatment with policosanol for 6 and 12 months showed that the frequency of severe adverse events (SAEs) of vascular origin and those due to any cause was significantly lower than in those receiving placebo, both in cases with and without a history of coronary heart disease, but at high risk. The prevention study revealed that policosanol over 3 years significantly reduced the risk of all-cause SAEs, those of vascular aetiology, cardiovascular SAEs, coronary SAEs and total mortality, also showing a reduction in cerebrovascular SAEs and episodes of angina and infarction compared to placebo, reflecting the favourable clinical impact of long-term treatment in the elderly, demonstrating the benefit of its use and no evidence of risk associated with treatment in this population.
The joint analysis of these results led to a request to the CECMED, which was approved in December 2002, for the prophylactic use of policosanol in the elderly for the prevention of coronary mortality and morbidity and the improvement of quality of life by reducing the risk of suffering SAEs of vascular aetiology and even reducing total mortality.
The first part of the thesis consists of a Synthesis that reflects a summary of its contents, an Index that serves as a table of contents of the thesis, an Introduction, which sets out the background and justification for the present work, its hypothesis, its application and significance, and supports its scientific originality.
This is followed by the Bibliographic Review in which a critical and updated analysis is made of the main causes of morbidity and mortality in the elderly, with emphasis on those of atherosclerotic aetiology and especially of coronary heart disease and its risk factors, whose adequate control is the basis of the prevention policies of the Expert Guidelines and the special characteristics of the management of CH in this population; the main characteristics of lipid-lowering drugs and their pleiotropic effects, as well as policosanol and its place in the context of CH management. Subsequently, in the Materials and Methods, the methodologies used in the different trials are explained and summarised, while in the Results, the studies are presented according to their design, in each case briefly presenting the rationale and objective of each one and presenting the results, supported by 64 tables and 3 figures. The Discussion critically analyses the results by type of study and with respect to the literature, emphasising the place of treatment in this population compared to other drugs in a similar therapeutic area. Finally, the Conclusions and Recommendations are presented and the 333 bibliographical references are listed.
The analysis of the application and transcendence of the studies that make up this thesis reveals that they are part of a line of research prioritised in our country, taking into account that care for the elderly is a fundamental aspect within the health policy and the increase in the life expectancy and quality of life of the Cuban population; that coronary heart disease, cerebrovascular disease and peripheral arterial disease are among the leading causes of morbidity and mortality in our country; and that the development of studies that demonstrate the efficacy, safety and tolerability of a national drug that contributes to the management and/or prevention of chronic non-communicable diseases not only reveals a social utility, but is also a way to contribute to the sustainable economic development of the country.
The scientific originality of the topic is supported not only by the fact that policosanol is the first drug for chronic use developed in our country, but also that it is the first mixture of high molecular weight alcohols registered and used for the treatment of CH at the international level, which is evidenced by the fact that the registrations granted consider it as a drug. Therefore, the strategy of developing the clinical studies that support its efficacy, safety and tolerability has been totally original, demonstrating that the treatment is effective, safe and well tolerated in a special population whose risk status identifies them as being at risk of therapy. If we add to this the fact that the data on the effects of lipid-lowering drugs in the elderly are relatively limited at the international level, its scientific originality is reinforced.
The results of the thesis have been endorsed by 10 publications: 8 of them in international journals of impact, as well as through 11 papers presented in 8 scientific events of international importance.